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本片讲述天祈元年，天祈帝登基，为寻找《黄帝内经》失传的卷宗里所记载的长生不老药“无果”，特成立了一个同时精通医术与暗杀技巧的组织——探丸郎。探丸郎李、宋两人在寻觅多年后，终于得到“无果”，但打开后发现竟是两颗药，一颗是致死的毒药，一颗是长生不老药。天祈帝病危，不得已取其一而服下，却误服毒药身亡。朝廷遂将李、宋两家满门屠戮。十五年后，李家唯一幸存下来的李时和三叔在城中开了一个不起眼的医馆聊生。李时生性散漫，是城中出了名的小流氓。三叔虽然表面正人君子，却也是个流连风月场所的色鬼。与此同时，宋家幸存下来的兄妹宋

影片前半部描写韦小宝与神龙教主之间从原来互相敌对变成大被同眠的有趣经过，后半部则描写康熙皇帝将御妹建宁公主赐婚给一方之霸的吴三桂之子吴应熊，韦小宝奉命护送出嫁，使他备感苦恼。