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第一部的5年之后，曾经的地球残疾军人杰克·萨利，如今已经是潘多拉星球纳美族一方部族的族长，并且与爱妻娜塔莉共同育有一对可爱的儿女，日子过得平淡而充实。然而某天，有个部族的兄弟在海岸附近巡逻时遭到利器割喉身亡。通过现场勘查，以及作为前海军陆战队员的敏锐直觉，杰克判断已经有人类的阿凡达混入了部落……

奈特博士刚刚经历丧妻之痛，他决定带着他的两个女儿重返他和妻子第一次相遇的南非，并前往由他的世交好友和野生动物生物学家马丁·拜托斯管理的野生动物保护区，展开一场计划已久的旅行。但是这场疗伤之旅却变成一场惊惧可怕的求生之旅，因为他们被一头逃出贪婪残暴的盗猎者毒手之后，将所有人类都视为敌人的巨狮盯上并猎捕。

贝姬与丈夫都是极限运动爱好者，然而在一次攀岩中，丈夫意外坠崖不幸丧生，这场灾难给贝姬的内心带来了巨大的创伤，她疏远了周围所有人，沉浸在失去恋人的痛苦中。同样爱好冒险的亨特为了帮助闺蜜走出悲伤，邀请贝姬同去攀登一座高达610米的废弃电视塔，出于对丈夫的怀念和对自己的挑战，贝姬答应了亨特的邀请，谁知这竟成为了噩梦的开始。

漫画中莫比亚斯原是一个获诺贝尔奖的生化学家，因尝试治疗一种罕见血液病时用到了电休克疗法和吸血蝙蝠，他注入来自蝙蝠的血清，变成了“假吸血鬼”。